Ο Μορικόνε έγινε παγκοσμίως γνωστός συνθέτοντας μουσική (την περίοδο 1960-75) για ιταλικά γουέστερν από σκηνοθέτες όπως ο Σέρτζιο Λεόνε, Ντούτσιο Τέσαρι και Σέρτζιο Κορμπούτσι, όπως η Τριλογία των δολαρίων («Για Μια Χούφτα Δολάρια», «Μονομαχία Στο Ελ Πάσο» και «Ο Καλός, ο Κακός και ο Άσχημος»).

Κατά τη διάρκεια των δεκαετιών του 1960 και 1970, ο Μορικόνε συνέθεσε μουσική για πολλά είδη ταινιών: Το «The Ecstasy of Gold», μουσικό θέμα της ταινίας «Ο Καλός, ο Κακός και ο Άσχημος», το «A Man with Harmonica», το «Chi Mai», αλλά και το «Here’s to You», το τραγούδι που έντυσε την ταινία «Σάκκο και Βανζέτι», το οποίο ερμηνεύθηκε από την Τζόαν Μπαέζ.

Ο Μορικόνε διακρίθηκε και στο Χόλιγουντ, συνθέτοντας μουσική για Αμερικανούς σκηνοθέτες, όπως ο Τζον Κάρπεντερ, Μπράιαν ντε Πάλμα, Μπάρι Λέβινσον, Μάικ Νίκολς και Όλιβερ Στόουν. Συνέθεσε μουσική για αρκετές ταινίες που κέρδισαν Όσκαρ, όπως τα «Days of Heaven», «The Mission», «Οι Αδιάφθοροι», «Cinema Paradiso» και «Bugsy». Ο Μορικόνε συνεργάστηκε επίσης με τον Ιταλό σκηνοθέτη Τζουζέπε Τορνατόρε.

Στον 21ο αιώνα, η μουσική του Μορικόνε ξαναχρησιμοποιήθηκε στην τηλεόραση και σε ταινίες όπως αυτές του Κουέντιν Ταραντίνο: «Kill Bill» (2003), «Death Proof» (2007), «Άδωξοι Μπάσταρδη» (2009) και «Django: Ο Τιμωρός» (2012).

Ο Μορικόνε παρέλαβε το τιμητικό Όσκαρ για τη συνεισφορά του, Όσκαρ Καλύτερης Πρωτότυπης Μουσικής το 2016 για τη μουσική της ταινίας «Μισητοί 8». Επίσης, κέρδισε  τρία βραβεία Γκράμι, τρεις Χρυσές Σφαίρες, έξι BAFTA, δύο Βραβεία Ευρωπαϊκού Κινηματογράφου, ένα τιμητικό Χρυσό Λέοντα.